Самое старое здание Сан-Франциско было построено в 1776-м году и перестроено в 1782-м, став одним из целой цепочки христианских миссий, возведенных испанцами по всему побережью. Непосредственно к строительству пришедшие испанские колонисты, твердо решившие заняться «просвещением дикарей», привлекали индейцев местных племен олони и мивоки. Официально миссия носит имя тезки города, святого Франциска Ассизского, но большинству она известна как миссия Долорес, Божией матери скорбящей. Название это она получила от протекавшего рядом ручья Долорес, но указание на скорби оказалось весьма подходящим. Жившие на территории миссии индейцы, из которых испанцы пытались сделать настоящих христиан, сотнями умирали здесь из-за плохих условий содержания и европейских болезней, завезенных колонистами. Их останки хоронили тут же, у стен миссии. Впоследствии на старом кладбище в честь погибших индейцев был поставлен мемориал.
На кладбище миссии вообще отражена почти вся ее история — рядом с индейскими захоронениями располагаются и могилы следующих здешних обитателей, в том числе мексиканского губернатора, когда-то управлявшего Сан-Франциско, и жертв золотой лихорадки, охватившей Калифорнию.(с) ozon.travel
Считается, что в этой церкви крестилась Мария Кончита Аргуэлло, невеста Николая Резанова, чья история любви нашла воплощение в музыкальном произведении «Юнона и Авось». Здесь же состоялась их с графом помолвка.